Een meisje met automutilatie behandeld met N-acetylcysteïne

Een meisje met automutilatie behandeld met N-acetylcysteïne

TIJDSCHRIFT VOOR PSYCHIATRIE 59(2017)3, 181-184

C.P. Rus

Samenvatting
Het zichzelf opzettelijk herhaaldelijk verwonden zou opgevat kunnen worden als verslavingsgedrag, dat medicamenteus kan worden behandeld. Bij verslaving wordt het dopaminerge mesolimbische beloningssysteem geactiveerd. Pijn door snijden stimuleert via het opioïdsysteem het beloningssysteem. Ook de glutaminerge neurotransmissie volgt deze route en speelt een rol bij verslaving.
In deze gevalsbeschrijving is een zeventienjarig meisje met succes met N-acetylcysteïne (NAC) behandeld om de snij-frequentie te reduceren. Daarnaast vermindert NAC in deze casus symptomen van aandachtstekort-/hyperactiviteitsstoornis en depressie. NAC moduleert de glutaminerge neurotransmissie. Het artikel bevat mogelijke verklaringen voor de werking van NAC in deze casus.

Trefwoorden: zelfverwonding, zichzelf snijden, N-acetylcysteïne

Zelfverwonding zonder suïcidale ideatie (nonsuïcide self-injury) komt frequent voor. In Nederland is onder adolescenten de jaarprevalentie van zelfverwonding 2,7 %. In 60% van de gevallen bestaat dit uit het zichzelf snijden (Wilde de 2005).
In de psychiatrische zorgverlening komt het symptoom snijden bij diverse as I-stoornissen voor. Bij as II-stoornissen komt het veelvuldig voor, met name bij de borderlinepersoonlijkheidsstoornis (BPS) (Ghijssens e.a. 2010).
Bij diep snijden is hechten noodzakelijk. Huisartsen en Spoedeisende Hulp hebben hier regelmatig mee te maken. Het zichzelf opzettelijk snijden betreft dus een aanzienlijk probleem voor de volksgezondheid.

Automutilatie als verslaving
Algemene klinische bevindingen suggereren dat het zichzelf herhaaldelijk snijden psychologisch verslavend kan zijn. Mogelijk omdat het bijdraagt aan de affectregulatie en de bescherming van het fragiele zelfgevoel (Ghijssens e.a. 2010).
Biologische correlaten voor dit verslavingsgedrag kunnen worden gezocht in het mesolimbische beloningssysteem met als belangrijkste regelcentrum de Nucleus Accumbens in het striatum (Franken & Nijs 2009).
Vanuit de Nucleus Accumbens worden niet alleen dopaminerge, maar ook glutaminerge en opioïdvezels naar de Anterior Cingulate Cortex (ACC) – onderdeel van het beloningssysteem – geprojecteerd (Navratilova e.a. 2015). In dit circuit vindt onderlinge feedback plaats (Greenwald e.a. 2015).

Verslavingsgedrag kan farmacologisch worden beïnvloed door in te grijpen in één van bovenstaande drie neurotransmittersystemen.
Onderzoek naar het anti-opioïd middel naloxone ter vermindering van het snijden, liet geen effect zien. Hierbij werd uitgegaan van de hypothese dat snijden endorfinen opwekt (Klomsky 2007).
Diverse onderzoeken naar N-acetylcysteïne (NAC) om cocaïnegebruik en gokverslaving te reduceren, leverde significante verbeteringen op (Grant e.a. 2007; Rus 2009; Berk 2013). NAC is een molecuul, afgeleid van aminozuur L-cysteïne dat de glutaminerge neurotransmissie moduleert (Asevedo e.a. 2014; Berk 2013). Mogelijk reduceert NAC tevens de dopamine-transporters in het striatum (Hashimoto 2004).

Literatuurzoekactie
Ik zocht in Pubmed, Medline en Cochrane Library searches met de zoektermen ‘automutilation‘ en ‘addiction‘; dit leverde alleen publicaties op over eetstoornissen. Ook leveren dit geen publicaties op naar effecten van NAC bij ‘self-cutting‘.
Wel toont een recente klinische gerandomiseerde trial aan dat NAC significante verbeteringen geeft bij de Excoriation Disorder: een compulsieve stoornis waarbij de huid wordt opengekrabd (Grant e.a. 2016).

In de casus beschrijf ik – uitgaande van de hypothese dat het zichzelf herhaaldelijk snijden als verslavingsgedrag kan worden opgevat – een succesvolle behandeling met NAC. NAC is een katalytische antioxidant en heeft als hoofdindicatie het oplossen van taai slijm. Vanwege het milde bijwerkingenprofiel is het als drogisterijmiddel te koop. Bij de indicatie zichzelf snijden is NAC een experimenteel middel (off label).

Werkingsmechanisme NAC
In de Nucleus Accumbens bevinden zich de group II metabotrope glutamaat (mGluR2/3) receptoren. Dit zijn receptoren waar glutamaat zich presynaptisch aan bindt. Indien er voldoende extracellulair (extravesiculair-) glutamaat aanwezig is, inhiberen mGluR2/3-receptoren het overmatig vrijkomen van het exciterende glutamaat. Aldus moduleren zij de ionotropic receptoren – zoals N-methyl-D-aspartaat (NMDA) – waar glutamaat zich postsynaptisch aan bindt (Berk 2013; Asevedo e.a. 2014). NMDA receptoren bevinden zich niet alleen in de Nucleus Accumbens maar zijn verspreid over de hele cortex, waaronder de ACC, hippocampus en prefrontale cortex (Kalivas 2015).

Verslavingsgedrag verhoogt tijdelijk de spiegel extravesiculair glutamaat in de Nucleus Accumbens. Hierdoor daalt in perioden dat niet toegegeven wordt aan de verslaving de basisspiegel extravesiculair glutamaat. Deze verlaagde basisspiegel zet aan tot hernieuwde craving (hunkering) (Asevedo e.a. 2014).

De verlaagde basisspiegel extracellulaire glutamaat – die het verslavingsgedrag gaande houdt, is het aangrijpingspunt voor NAC. NAC is een voorloper van cysteïne. Extracellulair cysteïne afkomstig van NAC wordt uitgewisseld met intracellulair glutamaat. Hierdoor wordt de verlaagde spiegel extracellulair glutamaat weer hersteld waardoor het verslavingsgedrag afneemt (Asevedo e.a. 2014).

Gevalsbeschrijving
Patiënte was een intelligent zeventienjarig meisje dat door auteur gezien wordt voor een second opinion voor diagnostiek en behandeladvies, met als vraag of ze een BPS en/of een dissociatieve stoornis had. Patiënte sneed zichzelf dagelijks diep in beide armen en benen. Hierdoor stagneerde de behandeling en werd een langdurige opname overwogen. Haar ontwikkelingstaak ‘naar-school-gaan’ zou zij dan moeten onderbreken. Ze dreigde met suïcide als ze hiertoe gedwongen zou worden.

Voorgeschiedenis
Patiënte was de oudste van een hecht, ongebroken gezin met een drie jaar jonger zusje. Patiënte was een onrustige huilbaby, mogelijk samenhangend met de later bij haar vastgestelde aandachtstekort/hyperactiviteitsstoornis (ADHD) (Kooij 2010). Van haar achtste tot haar 12e jaar werd ze gepest. Vanaf haar 11e jaar werd ze een aantal jaren seksueel misbruikt door de oudere broer van haar vriendin. De dader legde patiënte het zwijgen op door te dreigen haar zusje te vermoorden. Toen ze 13 jaar was vermoordde de vader van deze jongen zijn vrouw. Deze vader bleek zijn beide kinderen te hebben misbruikt.
Patiënte was vanaf haar 13e jaar onder psychiatrische behandeling voor ADHD, eetverslaving, koopziekte, depressies, trauma’s, recidiverend snijden en enkele suïcidepogingen met medicatie. Ook was ze onder behandeling bij de cardioloog vanwege tachycardie (90-120 slagen per minuut; met propranolol: 90 per minuut) en een Q-T verlenging (450 ms) op haar ECG, deels samenhangend met medicatie.
Voor ADHD kreeg zij methylfenidaat-hydrochloride en melatonine; voor de depressie sertraline; voor angst oxazepam en voor de tachycardie propranolol.

Klinisch beeld
Patiënte was in contact snel afgeleid, mogelijk door de ADHD. Verder was zij schrikachtig. In combinatie met tachycardie kan dit wijzen op een verhoogde arousal, passend bij een geactiveerd fear-anger-gevaarssysteem (Nicolai 2003). Ze was extreem angstig wanneer haar trauma’s worden benoemd en had dan de neiging te vluchten. Ze bleef echter in het ‘hier-en-nu’ en er waren ook geen andere tekenen van dissociatie. Patiënte had door het misbruik en de uitsluiting door groepen een negatief zelfbeeld ontwikkeld. Er was geen sprake van over-idealisering of devaluering van anderen. Primitieve afweermechanismen als splitting, omnipotentie of projectieve identificatie waren niet waarneembaar. Ze had vaak nachtmerries. Ze leed aan depersonalisatie, dat net als de verhoogde arousal naar onverwerkte trauma’s kan verwijzen. De hechting met ouders was veilig, maar angstig. Ze had een goede vertrouwensrelatie met haar behandelend psycholoog. Zij bedient zich van humoristische, puberale rationalisaties en vertoont oppositioneel gedrag.

Diagnose
De diagnose luidt: ADHD met ernstige onverwerkte trauma’s als gevolg van pesten en seksueel misbruik, die het ontwikkelingsproces verstoord. Patiënte had symptomen van een complexe posttraumatische stressstoornis (PTSS). De stabiele jeugd tot haar achtste jaar zorgt voor een relatief veilige gehechtheidsstijl die haar beschermt tegen ernstige dissociatie. Het ‘psychische deel dat snijdt’ lijkt te verwijzen naar de geïntrojecteerde dader (Hart van der 2003). Dit agressieve deel van haarzelf was wèl afgesplitst van de rest van haar persoonlijkheid. Het was echter niet volledig gedissocieerd, het leek alleen stevig vergrendeld door de zwijgchantage. Je zou kunnen spreken van een zelfdestructieve ego state die bewustwording van trauma’s – en daarmee een nog groter kwaad, namelijk verdere vernietiging van haar zelfgevoel – moet tegengaan (Nicolai 2003).
Gezien haar ernstige symptomatologie (suïcidaliteit, snijden) is traumaverwerking momenteel niet geïndiceerd. Stabilisatie en symptoomreductie volgens het drie-fasen-model behoort nu het eerste behandeldoel te zijn (Nicolai 2003).
Om de drang tot snijden te verminderen werd gestart met NAC: 3 dd 600 mg.

Vervolg
Reeds twee dagen na de start van NAC meldde de behandelend psychiater een grote omslag in een aantal neurofysiologische en gedragsmatige parameters bij patiënte. De hartslagfrequentie was gedaald naar 60 per minuut en patiënte voelde zich minder depressief. Moeder vertelde dat haar dochter minder geïrriteerd was. Patiënte zei dat zij zich beter kon concentreren en minder impulsief koopgedrag en vreetbuien . Deze effecten kwamen overeen met eerdere ervaringen bij behandeling met NAC.
In de 16 weken daarna deze veranderingen aan en konden de propranolol en oxazepam nagenoeg worden afgebouwd. De hartslag bleef stabiel op 70-80 per minuut. Het zichzelf snijden was na de start met NAC slechts twee keer (oppervlakkig) in de eerste 4 weken voorgekomen. Sinds het gebruik van NAC was patiënte minder crisisgevoelig en had zij minder aandacht nodig. Patiënte had als bijwerking een licht astmatische reactie (zij was daar gevoelig voor). Hiervoor nam zij zo nodig salbutamol.

Conclusie
Zichzelf herhaaldelijk snijden lijkt overeenkomsten te hebben met verslavingsgedrag. Hierbij is mogelijk zowel de dopaminerge, opioïde als glutaminerge neurotransmissie betrokken (Asevedo e.a. 2014). In deze casus van een zeventienjarige patiënte met complexe PTSS nam de snij-frequentie na gebruik van NAC aanzienlijk af. Mogelijk door beïnvloeding van de glutaminerge neurotransmissie.
NAC lijkt in dit geval tevens ADHD-symptomen te verminderen, wellicht door modulatie van NMDA-receptoren in de prefrontale cortex.
Ook verdween bij patiënte de tachycardie. De verklaring hiervoor is mogelijk de invloed van NAC op de ACC, die een functie heeft bij de hartslagfrequentie (Cersosimo & Benarroch 2013).
Een placebo-effect voor bovenstaande fysiologische en gedragsmatige veranderingen kan niet worden uitgesloten, maar is niet aannemelijk vanwege de opvallende, 16 weken aanhoudende werking en het ontbreken van een behandelrelatie met de auteur.
Voordat NAC als reguliere therapie voor het zichzelf snijden kan worden toegepast, dient eerst dubbelblind gecontroleerd onderzoek naar effectiviteit en veiligheid te worden verricht. Ook bij andere psychiatrische stoornissen zoals ADHD, is verder klinisch onderzoek naar het effect van NAC aanbevelenswaardig (Berk 2013).

* Kritische commentaar gaven Prof. Dr. Dick F. Swaab, Emer. Hoogleraar Neurobiologie, UVA Amsterdam;
Dr. JJ Sandra Kooij, Hoofd Kenniscentrum ADHD bij volwassenen, PsyQ Den Haag.
Voor aanleveren klinische gegevens: Mirjam van den Berg, behandelend psycholoog.

Literatuur
• Asevedo E, Mendes AC, Berk M, Brietzke E. Systematic review of N-acetylcysteïne in the treatment of addictions. Rev Brasil de Psiquiatr 2014;36:2.
• Berk M, Malhi GS, Gray LJ, Dean OM. The promise of N-acetylcysteïne in neuropsychiatry. Trends Pharmacol Sci 2013;34:167-77.
• Cersosimo MG & Benarroch EE. Central control of autonomic function and involvement in neurodegenerative disorders. In: Buys RM, Swaab DF (red). Autonomic nervous system. In: Handbook of Clinical Neurology. Elsevier Science and Technology; Vol. 117, 2013. p 45-57.
• Franken IAH & Nijs IMT. Psychopathologie van het verslavingsgedrag. Tijdschr Neuropsychiatr en Gedragsneurol 2009;4.
• Ghijssens R, Lowyck B, Vermote R. Psychodynamische visie op automutilatie bij borderlinepersoonlijkheidsstoornis. Tijdschr Psychiatr 2010;52(5):321-30.
• Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-acetylcysteïne, a glutamate-modulating agent, in the treatment of pathological gambling: a pilot study. Biol Psychiatry 2007;62(6):652-7.
• Grant JE, Chamberlain SR, Redden SA, Leppink EW, Odlaug BL, Kim SW. N-Acetylcysteine in the Treatment of Excoriation Disorder. A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatr 2016;73(5):490-496.
• Greenwald MK, Woodcock EA, Khatib D, Stanley JA. Methadone maintenance dose modulates anterior cingulate glutamate levels in heroin-dependent individuals. Psychiatry Res 2015;233(2):218-24.
• Hart O van der (red). Trauma, dissociatie en hypnose (4de ed). Lisse: Swets & Zeitlinger; 2003.
• Hashimoto K, et al. Protective effects of N-acetyl-L-cysteine on the reduction of dopamine-transporters in the striatum of monkeys treated with methamphetamine. Neuropsychopharmacol 2004;29:2018-23.
• Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Unmanageable motivation in addiction: a pathology in prefrontal-accumbens glutamate transmission. Neuron 2015;45:647-50.
• Klomsky ED, The functions of deliberate self-injury. Review of the evidence. Clin Psychol Rev 2007;27:226-239.
• Kooij JJS. ADHD bij volwassenen. Diagnostiek en behandeling (3de ed). Amsterdam: Pearson Assessment and Information; 2010.
• Navratilova E, Xie JY, Meske D, Qu C, Morimura K, Okun A e.a. Endogenous opioid activity in the anterior cingulate cortex is required for relief of pain. Neurosc 2015;35(6):7264-71.
• Nicolai N (red). Handboek psychotherapie na seksueel misbruik. Utrecht: De Tijdstroom; 2003.
• Rus CP. De rol van glutamaat bij verslavingsgedrag. Tijdschr Neuropsychiatr en Gedragsneurol 2009;5.
• Wilde de EJ. Een onderzoek naar zelfbeschadigend gedrag bij jongeren. CASE-study. Resultaten Nederland. GGD Rotterdam e.o./Univ Leiden 2015.

Carla P. Rus, arts-psychotherapeut/traumatoloog. Vrijgevestigd.
1982-2010: psychiater-psychotherapeut: intra- en extramuraal.
Kramsvogellaan 12
2566 CC Den Haag
rusvries@ziggo.nl
www.carlarus.nl

Summary
A girl with self-harm treated with N-acetylcysteine (NAC)
Deliberate and recurrent self-injury could be considered as addictive behaviour, that can be treated medically. In addiction the dopaminergic mesolimbic reward system is activated. Pain by cutting stimulates the reward system through the opioïd system. Glutamatergic neurotransmission follows the same pathway and plays a role in addiction as well.
In this case-story, a seventeen year-old girl is successfully treated with N-acetylcysteine (NAC) in order to reduce the frequency of self-cutting. In addition, NAC reduced in this case symptoms of attention-deficit-/hyperactivity-disorder and depression. NAC modulates the glutamatergic neurotransmission. The article provides possible explanations for the effect of NAC in this case.

Keywords: non-suicidal self-injury, self-cutting, N-acetylcysteine